11月27日，李文輝、楊學(xué)明、莫毅明等三位科學(xué)家分別被授予2022未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)生命科學(xué)獎(jiǎng)、物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)、數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)獎(jiǎng)。未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)旨在獎(jiǎng)勵(lì)原創(chuàng)性基礎(chǔ)科學(xué)研究，至今已有袁隆平、施一公等27位科學(xué)家獲獎(jiǎng)。

黨的二十大報(bào)告提出：“堅(jiān)持面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康，加快實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)。”為深入貫徹黨的二十大精神，弘揚(yáng)科學(xué)家精神，本報(bào)記者對(duì)榮獲2022未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)的李文輝、楊學(xué)明進(jìn)行了深入采訪，介紹他們勇攀高峰、拼搏奉獻(xiàn)的創(chuàng)新故事。本期推出李文輝的故事。

——編者

人物名片

李文輝：北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授。1971年生于甘肅，2001年獲中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位，后赴美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事分子病毒學(xué)領(lǐng)域的博士后研究；2007年回國(guó)加入北生所，致力于乙肝、丁肝等病毒感染研究和抗乙肝、抗新冠候選藥物的開(kāi)發(fā)。2021年獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎(jiǎng)——“巴魯克·布隆伯格獎(jiǎng)”，2022年獲未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)生命科學(xué)獎(jiǎng)。

“不好意思讓你久等了，最近確實(shí)有點(diǎn)忙，從早晨一睜眼就停不下來(lái)。”11月23日晚上9點(diǎn)多，李文輝（見(jiàn)上圖，北京生命科學(xué)研究所供圖）終于回了記者的電話。他一邊吃飯一邊說(shuō)：“幾件事情進(jìn)展還算順利。”

從2011年冬天第一次采訪算起，記者就知道“忙”是他的日常。近些年，他一直處于“幾件事情”并行的狀態(tài)——

關(guān)于乙肝病毒入侵人體的“路線圖”日益清晰，相關(guān)結(jié)果正在驗(yàn)證；他和愛(ài)人、北生所生物制品中心主任隋建華開(kāi)發(fā)的原創(chuàng)型乙肝、丁肝候選藥物HH—003，臨床研究迎來(lái)重要節(jié)點(diǎn)；他和隋建華及其他同事開(kāi)發(fā)的全譜抗新冠病毒候選藥物HH—120的臨床研究，進(jìn)入沖刺階段……

知難而進(jìn)：破解多年未解的世界科學(xué)難題

北京生命科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“北生所”）所長(zhǎng)王曉東，至今記得2007年秋李文輝剛回國(guó)時(shí)和他的一次談話：

“我想研究HBV（乙肝病毒）受體，這是該領(lǐng)域十分困難但亟須解決的問(wèn)題。”

“我一貫支持科學(xué)家做最難、最有價(jià)值的研究，只要這個(gè)課題有價(jià)值，就不應(yīng)怕困難和風(fēng)險(xiǎn)。所里會(huì)全力支持你！”

“受體”是指宿主細(xì)胞表面的某個(gè)分子，病毒只有先和這個(gè)分子結(jié)合，才能進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)。找到HBV受體，是深入研究病毒感染機(jī)制和開(kāi)發(fā)治療藥物的關(guān)鍵一步。課題選定后，李文輝先帶領(lǐng)學(xué)生搜集、研究國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)論文，尋找“蛛絲馬跡”。2008年春，他們從云南購(gòu)買(mǎi)了兩只外形酷似松鼠的類靈長(zhǎng)類小動(dòng)物——樹(shù)鼩，和何文輝、黃屹等博士生一起，嘗試著養(yǎng)活它們。原來(lái)，HBV只感染人類和樹(shù)鼩等，當(dāng)時(shí)條件下只能以樹(shù)鼩為動(dòng)物研究模型。

之后，他們不斷摸索，建立并優(yōu)化了研究乙肝病毒的體外感染模型。在北生所高通量測(cè)序中心蔡濤博士的幫助下，建立了樹(shù)鼩肝細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜。

地基和研究體系逐步建立后，他們開(kāi)始尋找樹(shù)鼩肝細(xì)胞里可能與HBV結(jié)合的蛋白。何文輝、郜振超、徐廣偉、馮曉峰等團(tuán)隊(duì)成員夜以繼日，使用“化合物抑制”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個(gè)方法摸索前進(jìn)，HBV感染的分子圖像也從黑暗中透出亮光。綜合研判后，李文輝團(tuán)隊(duì)兵分兩路：一路由博士生嚴(yán)歡帶隊(duì)，用“魚(yú)鉤”“釣”；另一路由博士后鐘國(guó)才帶隊(duì)，用排除法“篩查”受體。

但是，幾個(gè)月過(guò)去了，兩路人馬均告失敗。這時(shí)，時(shí)間已過(guò)去了整整4年，學(xué)生們陷入懷疑：“是不是受體根本不存在？”

李文輝的壓力可想而知。但經(jīng)驗(yàn)告訴他：他們已經(jīng)到了黎明前最黑暗的時(shí)刻。他對(duì)大家說(shuō)：“受體肯定存在，只是非常隱蔽。我們既然已經(jīng)走了這么遠(yuǎn)，為什么不走得更遠(yuǎn)些？”

“如果最后找不到怎么辦？”有學(xué)生問(wèn)。“科學(xué)上的重大發(fā)現(xiàn)，都是經(jīng)過(guò)一代甚至幾代科學(xué)家探索才完成。如果我們竭盡全力，不成功也不會(huì)后悔。”他話鋒一轉(zhuǎn)，“我們其實(shí)離目標(biāo)不遠(yuǎn)了，如果放棄最后讓別人發(fā)現(xiàn)，大家會(huì)不會(huì)后悔？”大家聽(tīng)完，又鼓足干勁繼續(xù)摸索……

這時(shí)，隋建華也回國(guó)加盟北生所。她和嚴(yán)歡等又對(duì)“魚(yú)鉤”進(jìn)行創(chuàng)造性改進(jìn)，繼續(xù)尋找“小金魚(yú)”。

2012年1月7日午夜過(guò)后，在蛋白質(zhì)組中心主任陳涉幫助下，通過(guò)質(zhì)譜鑒定，團(tuán)隊(duì)成員景致毅在多條外形很相似的“魚(yú)”中找出了可能的“小金魚(yú)”。1月11日凌晨，初次驗(yàn)證結(jié)果表明：這條“小金魚(yú)”——鈉離子—牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（英文縮寫(xiě)NTCP），很可能就是受體。此時(shí)已近春節(jié)，嚴(yán)歡、鐘國(guó)才、徐廣偉等放棄回家過(guò)年，與李文輝、隋建華繼續(xù)攻關(guān)。2012年1月27日大年初五，凌晨2點(diǎn)多，嚴(yán)歡得到了一個(gè)關(guān)鍵結(jié)果：把受體導(dǎo)入原來(lái)不能被丁肝病毒（英文簡(jiǎn)稱HDV，它是HBV的衛(wèi)星病毒，兩者共用一個(gè)受體）感染的肝癌細(xì)胞，結(jié)果實(shí)現(xiàn)了感染。

之后，他們又嘗試多種方案，終于完成了HBV功能獲得驗(yàn)證，以及NTCP在人類肝細(xì)胞上的功能喪失驗(yàn)證，充分證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細(xì)胞的受體。2012年11月相關(guān)論文發(fā)表后，得到國(guó)際同行高度認(rèn)可。

“我曾以為我們能夠第一個(gè)發(fā)表這項(xiàng)研究成果，但是事實(shí)上你們贏得了這場(chǎng)賽跑。我們都將受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領(lǐng)域的國(guó)際頂尖專家、德國(guó)海德堡大學(xué)史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中說(shuō)：“這一突出成果對(duì)HBV研究領(lǐng)域的影響不可低估，它將改變現(xiàn)行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙型肝炎患者造福。”

研以致用：研發(fā)根治乙肝的原創(chuàng)藥物

“你趕緊準(zhǔn)備材料，送給國(guó)際同行做5年考核的評(píng)審。”文章發(fā)表后的一天中午，王曉東看到李文輝，笑著提醒他說(shuō)，“只有過(guò)了國(guó)際評(píng)審，所里才能給你提級(jí)、漲工資、增加實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)啊。”

“這個(gè)先放放吧，我還有更重要的事情要做。”李文輝說(shuō)。找到HBV受體后，他一邊帶領(lǐng)學(xué)生繼續(xù)深入研究乙肝慢性感染機(jī)制，一邊與隋建華合作，根據(jù)已有研究成果，開(kāi)發(fā)治療乙肝、丁肝的創(chuàng)新藥物。

“發(fā)現(xiàn)新知識(shí)當(dāng)然重要，但更有意義的是把新知識(shí)轉(zhuǎn)化為能治病的藥。”李文輝說(shuō)，目前用于乙肝治療的藥物均無(wú)法根治乙肝，必須開(kāi)發(fā)全新藥物。

在北京市科委支持下，李文輝、隋建華作為科學(xué)創(chuàng)始人，于2015年成立了華輝安?。ū本┥锟萍加邢薰荆ㄒ韵潞?jiǎn)稱“華輝安健”），全力開(kāi)發(fā)新藥。

經(jīng)過(guò)數(shù)年攻關(guān)，他們開(kāi)發(fā)的原創(chuàng)（FIRST—IN—CLASS）抗體藥物HH—003，于2016年完成了HH—003臨床前各種實(shí)驗(yàn)。李文輝介紹，HH—003是全球首個(gè)靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1區(qū)的HBV中和抗體，可直接實(shí)現(xiàn)HBV與受體NTCP的阻斷，打破HBV在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過(guò)程，進(jìn)而達(dá)到功能性治愈乙肝目標(biāo)。

又經(jīng)過(guò)幾年努力，HH—003終于迎來(lái)研發(fā)里程碑：2018年6月14日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心受理了其臨床研究申請(qǐng)。這時(shí)，距離他們發(fā)現(xiàn)HBV受體已過(guò)去了6年。

“進(jìn)展確實(shí)有些慢。”李文輝解釋說(shuō)，“做藥首先是科學(xué)問(wèn)題，必須靠譜。HH—003是我們自主開(kāi)發(fā)的全球原創(chuàng)藥物，得不斷摸索、完善、優(yōu)化，一點(diǎn)也不能馬虎。藥是用來(lái)治病救人的，我們要對(duì)患者的健康負(fù)責(zé)，不能盲目搶時(shí)間、趕進(jìn)度。”

“HH—003的安全性表現(xiàn)良好，所有入組的受試者都沒(méi)有問(wèn)題！”2019年1月的一天，李文輝給記者打來(lái)電話，語(yǔ)氣少有的輕松，“由于是第一次用于人體，我前陣子覺(jué)都沒(méi)睡好，直到看到北京協(xié)和醫(yī)院做的Ⅰa期初步臨床結(jié)果，心里的石頭才落了地。”

2019年6月，HH—003先后在吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院?jiǎn)?dòng)Ⅰb期臨床研究，測(cè)試藥物的療效及使用劑量。

“HH—003展現(xiàn)出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經(jīng)HH—003每?jī)芍芤淮戊o脈注射，共3次給藥后，明確觀察到了HBVDNA及乙肝病毒表面抗原下降。”前不久，友誼醫(yī)院教授賈繼東在國(guó)際會(huì)議上報(bào)告了HH—003Ⅰb期臨床研究的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效數(shù)據(jù)。

“從目前結(jié)果看，HH—003潛力不錯(cuò)。”李文輝說(shuō)，Ⅱ期臨床已于2021年9月在多所醫(yī)院?jiǎn)?dòng)，進(jìn)展都很順利。“丁肝的臨床結(jié)果也很不錯(cuò)，有可能是同類藥里最好的。”

精益求精：開(kāi)發(fā)高效全譜原創(chuàng)抗新冠藥物

近兩年李文輝之所以特別忙，是因?yàn)樗o自己加了一個(gè)臨時(shí)任務(wù)——開(kāi)發(fā)抗新冠病毒新藥。

早在2003年，在美國(guó)做博士后研究的李文輝在導(dǎo)師邁克·法贊和同事、隋建華的支持下，在世界上第一個(gè)找到了SARS的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（英文簡(jiǎn)稱ACE2，也是新冠病毒的受體）。同年6月，相關(guān)論文發(fā)表在《自然》雜志上。

新冠肺炎疫情發(fā)生后，李文輝意識(shí)到：新冠病毒突變?cè)诳焖僭黾樱腥竞蟊憩F(xiàn)也呈現(xiàn)多樣化。他找到王曉東說(shuō)：“我們應(yīng)該抓緊開(kāi)發(fā)一種全譜性藥物，以防萬(wàn)一。”王曉東很快從所里調(diào)劑了一筆專門(mén)經(jīng)費(fèi)，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠藥物開(kāi)發(fā)，在藥物設(shè)計(jì)上精益求精：針對(duì)新冠病毒變異性強(qiáng)的特點(diǎn)，以其受體ACE2為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)特殊的藥物分子結(jié)構(gòu)，阻斷它進(jìn)入人體細(xì)胞的通道；充分考慮老年人、孕婦、哺乳期媽媽等人群用藥安全，把直徑40納米的藥物設(shè)計(jì)為霧狀噴劑，通過(guò)霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物只均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……一年多后，他們成功實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)目標(biāo)。臨床前研究表明，HH—120的安全性與療效非常理想，能應(yīng)對(duì)各種變異病毒。

科技部和北京市對(duì)這項(xiàng)研究分別撥出專款支持。不過(guò)，和其他新藥一樣，HH—120臨床開(kāi)發(fā)耗資不菲，財(cái)政經(jīng)費(fèi)只是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測(cè)，大家對(duì)藥物研發(fā)意見(jiàn)不一。李文輝對(duì)同事們說(shuō)：“不能只考慮錢(qián)的事兒，我們有責(zé)任也有能力研制以防萬(wàn)一的有效藥物。”他們先后在國(guó)外、國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究。

“現(xiàn)在終于差不多了。”李文輝在電話中說(shuō)，在北京市和有關(guān)部門(mén)大力推動(dòng)下，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進(jìn)展也很順利，目前正在北京地壇醫(yī)院等處加快推進(jìn)，效果令人振奮。“有了這個(gè)防治利器，我們就不用慌了。”

“我這兩年大量精力都花在抗新冠藥物研發(fā)上，確實(shí)比較折騰。”李文輝說(shuō)，“有價(jià)值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實(shí)際問(wèn)題，是責(zé)任，也是幸運(yùn)。”